Esta época corresponde a una etapa de decadencia política, social y económica pese a ser la mejor época cultural de España conocido por siglo de oro. Guadalajara en éste período experimentara un retraso demográfico importante provocado principalmente por el movimiento de la nobleza de la ciudad a la capital de España, para poder ocuparse de los asuntos de la corte. Es en esta época cuando se realizan reformas en el palacio del infantado y donde se edificará el panteón antes mencionado. En esta época Guadalajara contaba con una población de 2000 casas lo que podría equivaler a unos 10.000 habitantes. Sin embargo esta población mermara notablemente tras hechos como el descubrimiento de América, la expulsión de los moriscos o el movimiento de la nobleza a Madrid. Importante fue este movimiento ya que de toda su población en torno a un 3% eran hidalgos y un 20% dependía directamente de esta esfera de realengo en la ciudad, como sirvientes, clero adjunto y trabajadores.
Es en esta fecha cuando se produce el cambio de dinastía en España y debido a que Guadalajara apoyo a los Borbones este les anularía la deuda que tenía con la monarquía y mando construir en ella una Real Fábrica de Tejidos, que mejorara la ciudad en esta época aunque el declive era ya enorme en la ciudad donde la población había pasado a unos 2000 habitantes aproximadamente tras la guerra. Edificios de esta época son: La Real Fábrica de Tejidos que se encuentra frente al palacio del infantado donde se encontraba el palacio de los marqueses de MontesClaros y que posteriormente paso a ser la academia militar de ingenieros. 14 conventos contaba Guadalajara, de los más importantes el de Las Carmelitas que sigue en pie, en la calle ingeniero Mariño. El convento del Carmen es de esta época, al lado de la plaza del jardinillo.
En esta época Guadalajara continuará en su etapa de decadencia. Como reflejo de esta decadencia el estado en el que se encontraba el palacio del infantado, insignia de la ciudad que había albergado dos bodas reales en el pasado y donde numerosos grandes de España se habían hospedado estaba completamente deshabitado y descuidado. Los duques del infantado aparte de perder el apellido Mendoza que tanta fama les dio ya no tenían apenas apego a Guadalajara y debido a los cruces con otras familias nobles de España habían heredado grandes fortunas y otros títulos nobiliarios con los que los que tenían que ver con Guadalajara habían pasado a un segundo plano. En esta época se gestará la guerra de la independencia, suceso que traerá con si más desgracias si caben a la ciudad de Guadalajara. Unos años después de la guerra la ciudad contaba con unos 5000 habitantes y unas 1300 casas, reduciéndose a casi la mitad la extensión de la ciudad en dos siglos, cosa casi inaudita entre las ciudades que una vez fueron importantes en la política española. Y la provincia cerca de 150.000 siendo el núcleo duro de la comarca rural. Otro hecho más es la reducción de iglesias pasando de 15 que llego a tener a 9 y 14 conventos que se mantendrían, salvo el de los jesuitas que fue abandonado tras la expulsión de la orden años atrás. Debido a la reducción de población se eliminaron 4 iglesias de las 9, San Esteban, San Andrés, San Miguel y Santo Tome, quedando solo 5. Si bien Santo Tome se convertirá en la capilla de Nuestra Señora de la Antigua, patrona de la ciudad de Guadalajara en la actualidad. Si bien San Miguel desapareció, la capilla anexa que mando construir Luis de Lucena con posterioridad quedo intacta y es uno de los símbolos de nuestra ciudad en nuestros días.
Además es aquí cuando se realiza una reforma en la antigua Real Fábrica de Tejidos o fábrica de Paños para pasar a ser la Academia de ingenieros en las que tantos logros se gestarían en años posteriores, lugar donde había estudiado el verdadero inventor de la radio, Julio Cervera Baviera que consiguió enviar la voz humana entre Alicante e Ibiza en 1902, 11 años antes que Marconi. En este siglo el legado de los duques del infantado pasara a la casa ducal de osuna ya que el duque muere sin descendencia. Este nuevo duque Mariano Telléz se despreocupara totalmente de su legado en Guadalajara y al morir este también sin hijos sus títulos pasaran a la familia de los Arteaga que son los actuales dueños del palacio del infantado. En esta época aún quedaban muchos palacios en pie del a época como el de Dávalos (actual biblioteca de Guadalajara), los condes de Coruña (destruido junto al banco de España), el de la Cotilla (escuela de música y museo actualmente) y otros más que fueron demolidos.
Las familias más notables en este período fueron los condes de la Vega del Pozo que tenían su palacio en el actual colegio de Maristas de Guadalajara. Además poseía todo el monte del Sotillo al sur de Guadalajara. Su hermana mayor fundo la orden de Adoratrices que extendió por varios países. Actualmente se conserva todo lo que construyo teniendo un colegio con el nombre de la orden y un panteón donde reposan sus restos y que es un símbolo de Guadalajara, construido por Velázquez Bosco.
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